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Maladie de Parkinson : voyage au cœur de l’alpha-synucléine



Une nouvelle structure d’agrégats d’alpha-synucléine a été résolue à l’échelle atomique, par cryo-microscopie électronique. Ces travaux menés par une équipe du Laboratoire des Maladies Neurodégénératives (MIRCen) ont fait l’objet d’une publication dans la revue eLife. La résolution de cette structure ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de ligands ciblant spécifiquement ces agrégats dans la maladie de Parkinson.

Publié le 10 décembre 2019

Les agrégats d'alpha-synucléine forment des fibrilles insolubles que l'on retrouve dans les corps de Lewy caractéristiques de certaines pathologies telles que la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystématisée. Ces pathologies sont connues sous le nom de synucléinopathies.

L'élucidation de la structure, à l'échelle atomique, de l'empilement des molécules d'alpha-synucléine qui composent ces agrégats, est une étape clé pour concevoir de nouvelles molécules (ligands) ciblant ces agrégats. La fixation de ces ligands le long ou aux extrémités de ces empilements permettrait alors de modifier leurs propriétés de surface ou leurs capacités d'élongations et ainsi interférer avec les processus pathologiques impliqués dans les synucléinopathies.

Dans le cadre d'une collaboration internationale, des chercheurs du Laboratoire des Maladies Neurodégénératives (LMN/MIRCen) viennent de déterminer la structure à l'échelle atomique de l'un des assemblages fibrillaires d'alpha-synucléine. Ces fibrilles, lors de leur injection à des rongeurs, entrainent l'apparition des caractéristiques de la maladie de Parkinson.

Ce résultat a été obtenu en combinant des techniques de biochimie à des techniques de biologie structurale, i.e la résonance magnétique nucléaire du solide et la cryo-microscopie électronique appliquées aux protéines.

La cryo-microscopie électronique (cryo-ME) est une technique de préparation d'échantillons biologiques utilisée en microscopie électronique en transmission. Développée au début des années 1980, cette technique permet de réduire les dommages d'irradiation causés par le faisceau d'électrons. Elle permet également de préserver la morphologie et la structure des échantillons en les congelant très rapidement grâce à la technique de vitrification.

Ce travail apportera une meilleure compréhension des mécanismes et facteurs impliqués dans la formation des agrégats in vitro et permettra le développement de ligands ciblant les fibrilles d'alpha-synucléine. Ces ligands auront pour but de discriminer les agrégats pathogènes de la forme normale de la protéine, ou d'empêcher la croissance des agrégats en se fixant à leurs extrémités.

Cette étude collaborative pluridisciplinaire ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de molécules à visées diagnostique et thérapeutique dans le domaine de la maladie de Parkinson.


Empilement fibrillaire de la protéine alpha-synucléine observés au microscope électronique. La reconstruction tridimmensionnelle de l’empilement à une résolution atomique vu de côté révèle que les fibres sont constituées de deux protofilaments (bleu et vert) qui s’enroulent l’un autour de l’autre.  L’extrémité des fibres d’alpha-synucléine est montrée à droite. Elle révèle le repliement de deux molécules d’alpha-synucléine se faisant face dans les fibres et l’orientation des chaines latérales des acides aminés. La structure montre que l’alpha synucléine adopte la même conformation dans les deux protofilaments constituants la fibre d’alpha-synucléine. Elle montre aussi que les deux protofilaments sont liés par deux paires d’interactions électrostatiques entre une lysine (K45) un acide glutamique (E57) se faisant face.  (Crédit image : Luc Bousset)



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