La maladie d'Alzheimer est associée à des phénomènes pathologiques qui conduisent à deux types de lésions histologiques dans le cerveau des patients atteints : dans la matrice extracellulaire, le peptide β-amyloïde, issu du clivage de la protéine APP par des endopeptidases, s'agrège pour former des plaques séniles ; dans les neurones, la protéine Tau est hyperphosphorylée et s'accumule en dégénérescences neurofibrillaires (ou tauopathies). Ces deux lésions typiques de la maladie d'Alzheimer s'accompagnent toujours d'une neuroinflammation, caractérisée par une activation des astrocytes et de la microglie. Les relations entre plaques séniles, dégénérescences fibrillaires et neuroinflammation restent encore à élucider, mais il est maintenant établi que les symptômes éprouvés par les patients, et leur sévérité, sont principalement liés à la propagation de la tauopathie entre aires cérébrales anatomiquement connectées. Au cours de la pathologie, la tauopathie suit en effet une évolution spatiotemporelle caractéristique, pour envahir progressivement l'ensemble du cerveau antérieur. Pour étudier les mécanismes de la tauopathie et tester de nouvelles stratégies thérapeutiques, il est nécessaire de mettre au point des modèles pertinents et polyvalents permettant de récapituler la tauopathie de propagation.
Des chercheurs de l'équipe « Interactions cellulaires dans les maladies neurodégénératives : modèles et biothérapies » du Laboratoire des Maladies Neurodégénératives à MIRCen ont utilisé comme modèle les cellules ganglionnaires de la rétine (RGCs) de souris. Les RGCs apparaissent comme un modèle idéal, la rétine étant l'une des zones du système nerveux central affectée dans la maladie d'Alzheimer, dont les connexions entre neurones sont bien caractérisées et l'anatomie bien connue. Dans ces cellules, une tauopathie artificielle a été déclenchée par surexpression de la protéine Tau humaine de type sauvage, grâce à des vecteurs AAV (virus adéno-associé) recombinants, très polyvalents pour le transfert de gènes dans le système nerveux central. Les résultats, publiés dans Neurobiology of Disease, ont montré une dégénérescence progressive des RGCs. Les chercheurs ont ensuite appliqué la méthode à un modèle murin déficient en TREM2, un important facteur de risque génétique pour la maladie d'Alzheimer. Ils ont pu montrer que l'activation de la microglie participe activement à la dégénérescence des RGCs et que, de manière intéressante, la tauopathie artificielle ne se propage aux neurones cibles des cellules ganglionnaires que chez des animaux âgés. Ces résultats suggèrent que des facteurs liés au vieillissement cérébral favorisent la propagation de la tauopathie entre neurones connectés.
Ce nouveau modèle, aisé à mettre en œuvre, permet d'étudier les mécanismes de propagation de la tauopathie entre neurones connectés, d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, et de tester des nouveaux traitements pour ralentir ou contenir la tauopathie.