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Cancer du rein : angiogenèse et immunité, une combinaison gagnante


​Des chercheurs du SRHI (CEA-Jacob) en collaboration avec l'Université de la Plata, ont mis en évidence une corrélation entre l'expression du VEGF et le checkpoint immunitaire HLA-G/IL4 dans le cancer du rein à cellules claires (cRCC). Ces travaux, publiés dans BMC Cancer, ouvrent la voie à de nouvelles perspectives pour améliorer l'efficacité thérapeutique des traitements pour les patients atteints de cRCC en empêchant la progression de la tumeur et des métastases.

Publié le 5 août 2020

Le carcinome rénal à cellules claires (cRCC) représente 70 à 80 % des cancers du rein de l'adulte. Il se caractérise par un mauvais pronostic dû à la présence de métastases ganglionnaires précoces.

La majorité des thérapies ciblant le cRCC (avancé ou métastatique) sont basées sur l'administration en première ligne d'anticorps neutralisant le VEGF-A, comme le Bevacizumab. Le VEGF-A étant un facteur pro-angiogénique favorisant la migration des cellules endothéliales, la formation de novo de vaisseaux sanguins et la perméabilité vasculaire, le neutraliser permettrait de bloquer la néo-angiogenèse tumorale et limiter le développement des métastases et la croissance tumorale.

Cependant il est à noter que malgré les bénéfices avérés de certains traitements anti-angiogéniques, les résultats escomptés n'ont pas été obtenus pour la majorité des patients traités.

Au cours des dernières années, les immunothérapies ciblant les points de contrôle immunitaires (« checkpoints » immunitaires), tels que CTLA-4 et PDL-1, ont également vu le jour. Les « checkpoints » immunitaires (CI) sont cruciales pour le maintien de la tolérance du soi et pour la modulation des réponses immunitaires afin de minimiser les lésions tissulaires. Les cellules tumorales peuvent réguler à la hausse les CI et échapper ainsi à leur destruction par le système immunitaire.

Les thérapies « anti-checkpoints », ayant pour rôle de renverser l'immunosuppression induite par la tumeur, se sont avérées cliniquement efficaces pour rétablir la fonction immunitaire. Cependant, le traitement est actif pour un nombre réduit des patients. Ainsi, identifier de nouveaux CI ou combiner différents traitements anti-checkpoints, permettrait d'améliorer le succès de l'immunothérapie anticancéreuse.

Parmi les checkpoints décrits dans la littérature, la molécule HLA-G n'a pas été encore utilisée comme cible thérapeutique. La molécule HLA-G a d'abord été décrite comme jouant un rôle majeur dans la tolérance fœto-maternelle et la transplantation tissulaire. À l'heure actuelle, le point de contrôle HLA-G a été trouvé dans la plupart des tumeurs analysées. En particulier, une incidence élevée d'expression de HLA-G a été rapportée dans le cRCC. HLA-G a un effet inhibiteur plus large que tout autre point de contrôle car il peut bloquer toutes les étapes des réponses anti-tumorales en agissant sur la plupart des cellules immunitaires. Parmi les récepteurs liant HLA-G, ILT4 est exprimé dans certaines types de cancers où il participe à la progression tumorale et au développement des métastases.

C'est dans ce contexte que les chercheurs du SRHI, en collaboration avec les chercheurs du département de Sciences médicales de l'Université de la Plata (Argentine) ont étudié l'angiogenèse tumorale dans des échantillons de tumeurs de cRCC pour analyser la corrélation entre l'expression du VEGF et le checkpoint immunitaire HLA-G/ILT4.

Les échantillons de tumeurs ont été obtenus à partir de patients de deux cohortes distinctes : la première provenant de l'hôpital "Evita Pueblo" de Berazategui, (Buenos Aires, Argentine) et la seconde de patients opérés au service d'urologie de l'hôpital Saint-Louis (Paris, France) avec un diagnostic de cRCC confirmé. Ces échantillons ont été analysés par immunohistochimie avec des anticorps spécifiques dirigés contre HLA-G, VEGF-A, VEGF-C, D240, CD34, ILT4 et Ca-IX. En outre, les niveaux d'expression génétique ont été mesurés dans une lignée cellulaire dérivée d'un patient atteint de cRCC par RT-PCR semi-quantitative.


Coloration hématoxyline et éosine (H & E) et marquage immunohistochimique avec des anticorps dirigés contre les molécules VEGF-A, VEGF-C, HLA-G et ILT4 dans deux zones tumorales de cRCC. On note que l’expression des protéines ciblées est reliée à la coloration marron observée dans les zones d’étude.

© SRHI


Les résultats de ces travaux, publiés dans BMC Cancer, ont montré que les tumeurs hautement vascularisées des patients atteints de cRCC expriment des niveaux élevés de VEGF et de HLA-G. ILT4, l'un des récepteurs HLA-G, a été détecté sur les macrophages entourant les cellules tumorales, suggérant la création d'un microenvironnement immunotolérant qui pourrait favoriser la tumorigenèse.

De façon remarquable, l'analyse par RT-PCR a montré pour la première fois, que la relation entre HLA-G/ILT4 et la famille des VEGF s'opère directement au niveau de la transcription des gènes. En effet, en présence de HLA-G ou d'ILT4, les niveaux de VEGF-A sont diminués alors que ceux de VEGF-C sont augmentés.

Les données présentées dans cette étude ouvrent la voie à la mise en place de nouveaux protocoles thérapeutiques pour le traitement du cRCC en co-ciblant l'angiogenèse et le checkpoint immunitaire HLA-G/ILT-4. Même si les différentes cascades de voies de signalisation impliquant simultanément le VEGF-A et le VEGF-C sont encore à déterminer, le développement de combinaisons thérapeutiques associant le Bevacizumab à un anticorps anti-HLA-G serait la nouvelle direction à tenter à l'avenir pour améliorer l'efficacité des traitements pour les patients atteints de cRCC en empêchant la progression de la tumeur et des métastases.

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