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Réparation tissulaire : quand les macrophages mènent la danse


Dans le cadre d'une collaboration internationale, les chercheurs du laboratoire LRTS (IRCM/CEA-Jacob) ont caractérisé les événements cellulaires et moléculaires régulant la balance entre réparation fibrotique et régénération tissulaire et ont identifié un acteur clef de cette balance : les macrophages. Cette étude, publiée dans Science Advances, ouvre une nouvelle perspective thérapeutique pour le traitement des lésions tissulaires pathologiques.

Publié le 31 mars 2020

La capacité de réparation tissulaire est essentielle à la survie d'un organisme. Elle se traduit par la restauration de l'architecture tissulaire et des fonctions du tissu après une lésion. Deux processus peuvent se mettre en place au niveau du tissu lésé : la régénération (pour le maintien des fonctions) ou la cicatrisation.

La régénération tissulaire se produit grâce à la prolifération de cellules qui conservent la capacité de se diviser, ou le remplacement par des cellules souches tissulaires.

La cicatrisation se fait grâce à la formation d'un tissu conjonctif (fibreux) qui permet d'assurer une stabilité architecturale pour que le tissu altéré soit en mesure de fonctionner.

Par exemple, la peau qui exerce une fonction de barrière essentielle au maintien de l'intégrité de l'organisme, se retrouve en première ligne de la réponse aux agressions environnementales. La réponse cicatricielle initiale consiste en la formation d'un tissu destiné à compenser la perte de substance et à restaurer sa fonction de barrière. Cependant, lorsque l'inflammation perdure, une réponse cicatricielle pathologique se met en place, conduisant au développement d'un tissu fibreux : c'est le processus de fibrose1.

Des lésions cutanées entraînent majoritairement des cicatrices fibrotiques, mais peuvent dans certains cas, donner lieu à une réponse réparatrice régénératrice bénéfique.

Dans le cadre d'une collaboration internationale les chercheurs du laboratoire LRTS (IRCM) ont caractérisé les événements cellulaires et moléculaires régulant la balance entre réparation fibrotique et régénération tissulaire et ont identifié un acteur clef de cette balance : les macrophages.

Cette étude est basée sur l'utilisation d'un modèle murin mimant le processus de réparation suite à une blessure cutanée. Les chercheurs ont montré l'importance des macrophages2 durant les premières étapes de réparation tissulaire et que leur persistance dans le temps au niveau de la plaie cutanée était directement liée à un processus fibrotique.

De plus les macrophages présents tardivement au niveau de la plaie cutanée phagocytent et dégradent un inhibiteur (SFRP4) d'une voie métabolique majeure, la voie Wnt. Ceci conduit à une activation chronique de cette voie et par conséquence à une fibrose cutanée. La suppression de la phagocytose suffit à inverser la balance entre fibrose et régénération cutanée. Ce mécanisme serait ainsi une nouvelle voie à cibler pour la réparation des fibroses de la peau. De plus, cette étude a permis de montrer que des éléments impliqués dans la reconstruction de l'environnement lésé (comme la fibronectine) pourraient être des médiateurs clefs dans le mécanisme de phagocytose déclenché.

Cette analyse a été approfondie en étudiant le phénomène chez des patients atteints d'une pathologie cutanée chronique, récidivante et très incapacitante : l'hidradénite suppurée. L'absence de traitement curatif et la nature récidivante de l'hidradénite en compliquent le traitement.

Les chercheurs ont observé chez ces patients que la phagocytose de l'inhibiteur de la voie Wnt par les macrophages étaient parfaitement corrélée à la réparation des plaies par un processus fibrotique.

Ces résultats indiquent que le mécanisme mis en évidence est un contributeur majeur à la fibrose cutanée et soulignent l'importance de la modulation de la voie Wnt dans la réparation tissulaire. La modulation de l'activité régénératrice des macrophages dans ce contexte ouvre une nouvelle perspective thérapeutique dans le traitement des lésions tissulaires pathologiques ou causées par des blessures.


1 : La fibrose est caractérisée par un développement anormal du tissu conjonctif, avec une prolifération et une différenciation des fibroblastes du derme en myofibroblastes conduisant à une élaboration importante de matrice extracellulaire.
2 : Les macrophages sont connus pour jouer un rôle central dans le processus de cicatrisation et participent à toutes les étapes de la réparation tissulaire. Lors de la phase initiale, ils éliminent les cellules mortes, protègent le tissu lésé des infections microbiennes et régulent la réaction inflammatoire. Lors de la phase de réparation (formation du tissu cicatriciel), ils produisent des médiateurs pro-angiogéniques et des facteurs de croissance épithéliale, nécessaires pour réparer le tissu lésé.

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