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Interactions cellulaires dans les maladies neurodégénératives : modèles et biothérapies


> CO-DIRECTION :

 Alexis BEMELMANS (CEA)


 Gilles BONVENTO (DR2 INSERM)


 Anselme PERRIER (DR2 INSERM)

Publié le 26 novembre 2021

Axe de recherche et objectifs de l'équipe

Notre hypothèse de travail est que les dysfonctionnements neuronaux et la mort cellulaire survenant dans de nombreuses maladies neurodégénératives proviennent non seulement de déficiences intrinsèques aux neurones, mais également de la convergence de dysfonctionnements et de dommages développés dans plusieurs types de cellules et dans des zones spécifiques du cerveau. Cela inclut les interactions synaptiques entre les neurones les plus vulnérables au sein des réseaux neuronaux (par exemple, les neurones striataux et corticaux dans la maladie de Huntington), ainsi que les interactions fonctionnelles entre ces neurones et les cellules gliales voisines telles que les astrocytes ou la microglie. Afin d'interroger le rôle respectif de populations cellulaires spécifiques, nous développons des modèles innovants in cellulo (cultures neurales primaires de rongeurs et cellules souches pluripotentes induites humaines (iPS)) et in vivo (rongeurs et primates non-humains avec l'équipe 6) des maladies de Parkinson et d'Alzheimer à l'aide de vecteurs viraux. En parallèle, nous utilisons les ressources biologiques, les outils et les modèles créés pour concevoir, développer et évaluer de nouvelles biothérapies incluant notamment des approches de thérapie génique et cellulaire substitutive. Globalement, nous visons à :

  1. Découvrir les bases moléculaires de la vulnérabilité régionale dans les maladies neurodégénératives en (1) décryptant les voies moléculaires intrinsèques à la cellule responsables de la vulnérabilité de neurones spécifiques ; (2) identifiant les déterminants de la modulation dépendante de l'activité synaptique de l'homéostasie des neurones striataux ; (3) déterminant les propriétés de propagation et les conséquences fonctionnelles des protéines tau, alpha-synucléine et mutantes-HTT mal repliées et agrégées.
  2. Élucider le rôle des interactions neurone-glie au cours de la neurodégénérescence. Nous posons pour cela les questions suivantes : comment les dysfonctionnements des astrocytes contribuent-ils à la vulnérabilité neuronale dans la MH ? Quelle est la contribution des échanges métaboliques astrocyte-neurone dans la MA ? Quel rôle joue la microglie dans la propagation des espèces Tau pathologiques ?
  3. Concevoir et évaluer les biothérapies de demain pour les maladies neurodégénératives. Pour cela, nous voulons (1) mettre en place des modèles in vivo innovants de MN pour progresser vers de meilleurs diagnostics et thérapies ; (2) améliorer la livraison et la biodistribution du vecteur AAV pour le ciblage du SNC ; (3) développer des biothérapies pour cibler des gènes mutants comme la Huntingtine ; et (4) amener les cellules hPSC vers une application clinique pour la maladie de Huntington

 

Vous trouverez ci-dessous le résumé de deux projets de recherche en cours dans l'équipe.



Le rôle des cellules gliales dans les tauopathies

Les tauopathies comme la maladie d'Alzheimer sont caractérisées par l'accumulation progressive de formes anormales de la protéine Tau dans le cerveau. Le plus souvent, les agrégats de Tau se trouvent dans les neurones, mais dans certaines tauopathies, ils sont également détectés dans les astrocytes. Pourtant, leur origine et les conséquences de leur accumulation sont inconnues.

En collaboration avec l'Université de Lille, nous avons développé sur des rongeurs des modèles de tauopathies sur-exprimant des variantes de Tau avec une nette propension à s'agréger. Nous avons montré que la pathologie Tau astrocytaire peut être secondaire à une pathologie neuronale. En utilisant de nouveaux outils basés sur le transfert de gènes, nous avons également démontré un transfert de Tau entre les neurones et les astrocytes. Nous avons trouvé une toxicité sévère des formes hyperphosphorylées solubles de Tau pour des populations spécifiques d'astrocytes. Nos données suggèrent que les astrocytes ne sont pas de simples spectateurs de la pathologie neuronale et que la pathologie Tau dans les astrocytes peut contribuer de manière significative aux symptômes cliniques.

 

    Figure 1 : Notre hypothèse de travail est basée sur l'échange bidirectionnel de protéine Tau pathologique entre les neurones et les astrocytes (à gauche). Image confocale montrant la présence de Tau hyperphosphorylée (AT100 en rouge) dans les neurones et dans un astrocyte (GFAP en vert, flèche blanche) chez la souris Thy-Tau22 de 18 mois (à droite).


Avec les astrocytes, les cellules microgliales sont impliquées dans la réponse neuro-inflammatoire à la tauopathie. Les variants de TREM2, un récepteur de surface cellulaire exprimé par la microglie, confèrent un risque de développer la maladie d'Alzheimer comparable à l'allèle ε4 du gène APOE. Cela suggère qu'en plus de répondre au processus pathologique, ces cellules gliales peuvent en fait jouer un rôle clé dans l'émergence de la maladie. Nous avons étudié l'impact du déficit en TREM2 sur la sévérité de la tauopathie dans la lignée transgénique THY-Tau22, un modèle de tauopathie bien caractérisé. Nous avons trouvé une augmentation de la pathologie chez les souris déficientes en TREM2. Cette exacerbation de la pathologie était associée à une réduction de l'activation microgliale indiquée par des caractéristiques morphologiques typiques et une expression altérée de marqueurs spécifiques. Notre étude confirme qu'un défaut de signalisation microgliale TREM2 entraîne une augmentation de la tauopathie neuronale.


Figure 2 : Immuno-marquage AT100 montrant l'augmentation de l'accumulation de tauopathie dans la couche CA1 de l'hippocampe chez des souris Tau22 de 12 mois déficientes en Trem2 (Vautheny et al., Neurobiology of Disease 2021)


Impact de la répression de l'expression du gène Huntingtin (HTT) au niveau de la synapse et dans l'astrocyte humain

La répression ou l'inactivation totale de la Huntingtine mutante (mut-HTT) sont probablement les deux voies les plus incontestées et les plus directes pour réduire les symptômes de la maladie de Huntington et pourraient à l'avenir guérir les patients. Au-delà des problèmes liés à l'administration et au coût de telles thérapies, la question des conséquences de l'abaissement concomitant ou de l'inactivation complète des isoformes HTT de type sauvage (wt) n'a pas encore été correctement abordée. En effet, il a été montré que wt-HTT a un rôle crucial dans les fonctions des cellules cérébrales. La répression ou l'inactivation de l'allèle wt HTT peut ainsi être préjudiciable. Nous travaillons sur ce sujet en utilisant un modèle « in cellulo » de la synapse tripartite cortico-striatale reconstruite avec des cellules souches pluripotentes humaines (hPSCs). Nous pensons que les modèles cellulaires basés sur les hPSC d'interactions neurone-neurone et neurone-astrocyte au niveau de la synapse offrent des perspectives remarquables pour l'étude de la protéine HTT. Nous concentrons en particulier nos travaux sur l'étude des fonctions astrocytaires wt-HTT et mut-HTT et leurs modulations par des traitements de répression / d'édition du gène HTT au niveau de la synapse.

Figure 3 : Co-culture de neurones corticaux et d'astrocyte dérivés de cellules souches pluripotentes humaines et montrant l'expression de marqueurs neuronaux (MAP2 en rouge) et gliaux (GFAP en vert) après 57 jours de culture. En bleu (DAPI)les noyaux des cellules.


​Membres de l'équipe



Chercheurs



Ingénieurs/techniciens

  • Gwennaëlle AUREGAN (Tech. CEA)
  • Noëlle  DUFOUR  (Ing. CEA)
  • Donya  EL AKROUTI  (Ing. CEA)
  • Marie-Claude GAILLARD  (Ing Cherch. CEA)
  • Charlène JOSEPHINE  (Tech. CEA)
  • Julien MITJA  (Tech. CEA)

 

Post-docs / Etudiants

  • Emma  AUGUSTIN (PhD Student)
  • Laurent COTTE (Postdoc)
  • Pauline LEAL (PhD student)
  • Mathilde LOUCA  (PhD Student)
  • Emmanuel THAN-TRONG (Postdoc) 



Collaborateurs externes


  • Frederic Saudou (GIN Grenoble)
  • Nicole Deglon (CHUV Lausanne, Switzerland)
  • Jean-Michel Peyrin (IBPS, Paris)
  • Anne Rosser (Cardiff Univ, UK)
  • Nathalie Rouach (Collège de France, Paris)
  • Juan Bolanos (Univ. Salamanca, Spain)
  • Giovanni Marsicano ; Aude Panatier ; Stéphane Oliet (Neurocentre Magendie, Bordeaux, France)
  • Huu Phuc Nguyen  (Hoa : Bochum, Germany)
  • Jing Wang / Jean-Luc Puel (Institut des Neurosciences de Montpellier)
  • Cendra Agulhon (Centre de recherche des Cordeliers)
  • Juliette Van Steenwinckel / Pierre Gressens (NeuroDiderot, Paris)
  • David Blum / Luc Buée (Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, U1172 )
  • Nathalie Le Floch Leleu (UVSQ)
  • Nathalie Bonnefoy (CNRS I2BC, Gif sur Yvette)
  • Marie-Pierre Golinelli (ICSN, Gif sur Yvette)
  • Laurette Boutillier (LNC, Strasbourg)
  • Serge Charpak (IDV Paris)


 

Financements récents

  • Neuratris – Innovation for translational neuroscience: Contribution of glial cells to synaptic phagocytosis in Tauopathies (2021-22)
  • Neuratris – Innovation for translational neuroscience: Satellite glial cell-proprioceptor interactions: implications for spinal muscular atrophy, amyotrophic lateral sclerosis and Friedreich's ataxia (2020-22)
  • CEA – Bottom/up program: VisioGlia - Targeting P2RY12 purinergic receptors for in vivo microglial imaging (2019-21)
  • 2013-2015 : Association France-Alzheimer – Fondation de France - Bruno Cauli (CNRS UMR 7102, UMPC) ; Stéphane Oliet (INSERM U862, Bordeaux) Rôle des astrocytes dans la maladie d'Alzheimer (coordinateur du projet)
  • 2016-2018 : Fondation Plan Alzheimer Role of astrocytic 3-phosphoglycerate dehydrogenase in AD (coordinateur du projet)
  • 2018-2023 : ANR Adorastrau - David Blum, Laurette Boutillier Contribution des astrocytes aux troubles cognitifs induits par la protéine Tau neuronale dans la maladie d'Alzheimer (partenaire du projet)
  • 2020-2022: Fondation pour la Recherche Médicale - Fondation Alzheimer - Serge Charpak, IDV Imaging glycolytic and vascular dysfunction in early Alzheimer Disease (coordinateur du projet)

Retrouvez les dernières actualités de l'équipe :

La coopération métabolique astrocytes-neurones façonne l'activité cérébrale
Alzheimer un acide aminé pour aider à restaurer la mémoire
Trem2 au secours de la microglie pour éliminer les agrégats de Tau
Après les neurones, Tau s'attaque aux astrocytes


Sélection de publications

Astrocyte-neuron metabolic cooperation shapes brain activity. Bonvento G, Bolaños JP. Cell Metab. 2021 Aug 3;33(8):1546-1564. doi:10.1016/j.cmet.2021.07.006

Neuronal Tau species transfer to astrocytes and induce their loss according to Tau aggregation state. Maté de Gérando Anastasie, d'Orange Marie, Augustin Emma, Joséphine Charlène, Aurégan Gwénaelle, Gaudin-Guérif Mylène, Guillermier Martine, Hérard Anne- Sophie, Stimmer Lev, Petit  Fanny, Gipchtein Pauline, Jan Caroline, Escartin Carole, Selingue Erwan, Carvalho Kévin, Blum David, Brouillet Emmanuel, Hantraye Philippe, Gaillard Marie-Claude, Bonvento Gilles, Bemelmans Alexis-Pierre, Cambon Karine. BRAIN, April 2021, https://doi.org/10.1093/brain/awab011

The C-Terminal Domain of LRRK2 with the G2019S Substitution Increases Mutant A53T α-Synuclein Toxicity in Dopaminergic Neurons In Vivo. Cresto N, Gardier C, Gaillard MC, Gubinelli F, Roost P, Molina D, Josephine C, Dufour N, Auregan G, Guillermier M, Bernier S, Jan C, Gipchtein P, Hantraye P, Chartier-Harlin MC, Bonvento G, Van Camp N, Taymans JM, Cambon K, Liot G, Bemelmans AP, Brouillet E. Int J Mol Sci. 2021 Jun 22(13):6760. doi: 10.3390/ijms22136760.

THY-Tau22 mouse model accumulates more tauopathy at late stage of the disease in response to microglia deactivation through TREM2 deficiency. Vautheny A, Duwat C, Aurégan G, Joséphine C, Hérard AS, Jan C, Mitja J, Gipchtein P, Gaillard MC, Buée L, Blum D, Hantraye P, Bonvento G, Brouillet E, Cambon K, Bemelmans AP. Neurobiology of Disease 2021 Jul;155:105398. doi: 10.1016/j.nbd.2021.105398. Epub 2021 May 18.

Impairment of glycolysis-derived L-serine production in astrocytes contributes to cognitive deficits in Alzheimer's disease Le Douce J, Maugard M, Veran J, Matos M, Jégo P, Vigneron P-A, Faivre E, Toussay X, Vandenberghe M, Balbastre Y, Piquet J, Guiot E, Nguyet Thuy Tran, Taverna M, Marinesco S, Koyanagi A, Furuya S, Gaudin-Guérif M, Goutal S, Ghettas A, Pruvost A, Bemelmans AP, Gaillard M-C, Cambon K, Stimmer L, Sazdovitch V, Duyckaerts C, Knott G, Hérard A-S, Delzescaux T, Hantraye P, Brouillet E, Cauli B,. Oliet S, Panatier A, Bonvento G. Cell Metabolism, 2020 Mar 3;31(3):503-517.e8. doi: 10.1016/j.cmet.2020.02.004.

MHC matching fails to prevent long-term rejection of iPSC-derived neurons in non-human primates. Romina Aron Badin, Aurore Bugi , Susannah Williams , Marta Vadori , Marie Michael , Caroline Jan, Alberto Nassi, Sophie Lecourtois, Antoine Blancher , Emanuele Cozzi , Philippe Hantraye , Anselme L Perrier   Nat Commun 2019 Sep 25;10(1):4357. doi: 10.1038/s41467-019-12324-0.

Propagation of α-Synuclein Strains within Human Reconstructed Neuronal Network. Gribaudo S, Tixador P, Bousset L, Fenyi A, Lino P, Melki R, Peyrin JM, Perrier AL. Stem Cell Reports. 2019 Feb 12;12(2):230-244. doi: 10.1016/j.stemcr.2018.12.007. Epub 2019 Jan 10.

The C-terminal domain of LRRK2 with the G2019S mutation is sufficient to produce neurodegeneration of dopaminergic neurons in vivo. Cresto N, Gaillard MC, Gardier C, Gubinelli F, Diguet E, Bellet D, Legroux L, Mitja J, Auregan G, Guillermier M, Josephine C, Jan C, Dufour N, Joliot A, Hantraye P, Bonvento G, Déglon N, Bemelmans AP, Cambon K, Liot G, Brouillet E. Neurobiology of  Disease 2019 Oct 9:104614. doi: 10.1016/j.nbd.2019.104614.

 Potentiating tangle formation reduces acute toxicity of soluble tau species in the rat. d'Orange M, Aurégan G, Cheramy D, Gaudin-Guérif M, Lieger S, Guillermier M, Stimmer L, Joséphine C, Hérard AS, Gaillard MC, Petit F, Kiessling MC, Schmitz C, Colin M, Buée L, Panayi F, Diguet E, Brouillet E, Hantraye P, Bemelmans AP, Cambon K. BRAIN 2018 Feb 1;141(2):535-549. doi: 10.1093/brain/awx342.

 The striatal kinase DCLK3 produces neuroprotection against mutant huntingtin. Galvan L, Francelle L, Gaillard MC, de Longprez L, Carrillo-de Sauvage MA, Liot G, Cambon K, Stimmer L, Luccantoni S, Flament J, Valette J, de Chaldée M, Auregan G, Guillermier M, Joséphine C, Petit F, Jan C, Jarrige M, Dufour N, Elalouf JM , Bonvento G, Humbert S, Saudou F, Hantraye P, Merienne K, Bemelmans AP, Perrier A, Déglon N, Brouillet E. BRAIN May 1;141(5):1434-1454. doi: 10.1093/brain/awy057.

 Preclinical Evaluation of a Lentiviral Vector for Huntingtin Silencing. Cambon K, Zimmer V, Martineau S, Gaillard MC, Jarrige M, Bugi A, Miniarikova J, Rey M, Hassig R, Dufour N, Auregan G, Hantraye P, Perrier AL, Déglon N. Mol Ther Methods Clin Dev. 2017 May 11;5:259-276. doi: 10.1016/j.omtm.2017.05.001.

mRNA trans-splicing in gene therapy for genetic diseases. Berger A, Maire S, Gaillard MC, Sahel JA, Hantraye P, Bemelmans APWiley Interdisciplinary Reviews RNA 2016 Jul;7(4):487-98. doi: 10.1002/wrna.1347. Epub 2016 Mar 28.

Repair of rhodopsin mRNA by spliceosome-mediated RNA trans-splicing: a new approach for autosomal dominant retinitis pigmentosa. Berger A, Lorain S, Joséphine C, Desrosiers M, Peccate C, Voit T, Garcia L, Sahel JA, Bemelmans AP. Molecular Therapy 2015 May;23(5):918-930. doi: 10.1038/mt.2015.11. Epub 2015 Jan 26.


Anciens membres

Technicien

  • Mylene Gaudin

Post-docs

  • Morgane Louessard
  • Laura Garcia-Gonzalez
  • Pierrick Jégo
  • Emilie Hangen
  • Anne Rocher
  • Emilie Faivre

Étudiants - doctorants

  • Anastasie Maté de Gérando
  • Marie d'Orange 
  • Charlotte Duwat
  • Audrey Vautheny
  • Séverine Maire
  • Pierre-Antoine Vigneron
  • Marianne Maugard
  • Juliette Le Douce
  • Mathilde Faideau
  • Noémie Cresto
  • Camille Gardier
  • Francesco Gubinelli
  • Laurie Galvan
  • Laetitia Francelle
  • Lucie de Longprez
  • Fanny Lebourg