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Repliement anormal et agrégation des protéines dans les maladies neurodégénératives


Responsable : Ronald MELKI (DR1-CNRS)

Publié le 30 mars 2021
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 Ronald MELKI





Thématique de recherche

L’accumulation de protéines agrégées dans le système nerveux central est la signature moléculaire de maladies dégénératives dévastatrices comme les maladies d’Alzheimer, de Parkinson, de Huntington ou l’atrophie multi-systématisée. Ces assemblages protéiques sont le résultat du repliement anormal et de l’agrégation de protéines bien définies. Les protéines dont l’agrégation est associée aux pathologies neurodégénératives se propagent de cellule en cellule dans le cerveau, se multipliant, et induisant une dégénérescence progressive et irréversible de ces cellules. 

A l’échelle moléculaire, ces protéines anormales et toxiques existent alors sous une forme fibrillaire. Pour une protéine donnée, nous avons démontré qu’il existe de nombreuses formes fibrillaires de structures variées, que l’on appelle polymorphes conformationnels. Ces polymorphes conformationnels sont capables d’induire l’agrégation des protéines ‘saines’ au sein des cellules et de se propager de cellule à cellule tout en maintenant leurs caractéristiques physiques et pathologiques. Ces polymorphes constituent donc des souches qui, de par leurs caractéristiques distinctes, pourraient contribuer à l’hétérogénéité clinique dans différentes maladies neurodégénératives.


Objectifs de l'équipe

  • Disséquer les évènements moléculaires conduisant à l’agrégation de protéines et souches qui se propagent d’une cellule à une autre et amorcent l’agrégation des protéines des cellules saines, 
  • Documenter le rôle de facteurs impliqués dans le maintien de la protéostase cellulaire car tout déséquilibre dans ces processus cellulaires conduit à l’agrégation des protéines, 
  • Caractériser la structure des différentes fibres/ souches produites in vitro et provenant d’échantillons humains et élucider leurs propriétés « fonctionnelles » et leur toxicité pour les neurones, 
  • Développer des approches pour contrer l’agrégation et la propagation de ses souches.

Méthodes et expertises

  • Expression bactérienne et purification de protéines; 
  • Assemblages de protéines sous leur forme pathologique, amplification de souches de protéines à partir d’échantillons provenant de tissus de patients, cultures cellulaires (y compris neuronales); 
  • Mutagenèse dirigée et marquage des protéines; 
  • Méthodes thermodynamiques et cinétiques de caractérisation des interactions protéine-protéine et d’auto-assemblage; 
  • Spectroscopie (UV, visible, IR, dichroïsme circulaire);
  • Spectrofluorimétrie, polarisation et diffusion de la lumière; 
  • Méthodes de protéomique structurale (protéolyse ménagée, échange H/D, marquages covalents, spectrométrie de masse); 
  • Cartographie des aires d’interaction protéine-protéine (pontages covalents et spectrométrie de masse);
  • Protéomique globale et quantitative; ultracentrifugation analytique ; microscopie confocale et électronique.






Membres de l'équipe 

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  • Ania ALIK (IE, CDD)
  • Tracy BELLANDE (T, CNRS)
  • Annabelle BONINO (Doctorante CEA, 2020 - 2023)
  • Alexis FENYI (Post-Doc)
  • Alison GERVAIS (IE, CDD)
  • Maud LANDUREAU (Doctorante, 2018 - 2021)
  • Karine MADIONA (AI, CNRS)
  • Virginie REDEKER (CRHC, INSERM) 
  • Nolwen REY (CRCN, CNRS)
  • Hugo RUBIO (Doctorant CEA, 2019 - 2022)



Financements en cours 

  1. EU-Joint Program on Neurodegenerative diseases/Agence Nationale de la Recherche : Protecting protein homeostasis in synucleinopathies and tauopathies by modulating the Hsp70/co-chaperone network, PROTEST-70
  2. EU-Joint Program on Neurodegenerative diseases/Agence Nationale de la Recherche : Intraneuronal transport related pathways across neurodegenerative diseases, TransPathND
  3. European Commission, Innovative Medicines Initiative : A quantitative approach towards the characterisation of mitochondrial dysfunction in Parkinson’s Disease, PD-MitoQUANT www.pdmitoquant.eu
  4. Agence Nationale de la Recherche : Development of synuclein model in Macaque, SUMMA - European Commission, Innovative Medicines Initiative: Identification of druggable targets modulating misfolded proteins in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases, IMPRIND www.imprind.org
  5. Fondation pour la Recherche Médicale : New pathological mechanisms involved in Alzheimer disease, toward innovative therapeutic approaches
  6. France Parkinson : Bases moléculaires de la propagation sélective des agrégats de l’alpha-synucléine dans le système nerveux central dans la maladie de Parkinson




Prix scientifiques 

  • Coups d'Elan pour la Recherche Française 2011, Prix de la fondation Bettencourt Schueller, Ronald Melki
  • Grand prix scientifique 2016 de la Fondation Simone et Cino Del Duca – Institut de France, Ronald Melki
  • JiePie AWARD 2019, prix pour la recherche sur l’atrophie multisystématisée, Ronald Melki


Collaborations externes

  • Pr. Veerle Baekelandt, Université de Louvain, Belgique
  • Dr. Anja Böckmann, ENS, Université de Lyon, France
  • Dr. Luc Buée, Université de Lille, France
  • Dr. Michel Brahic, Pr. Aaron Gitler, Université de Stanford, Etats-Unis
  • Pr. Patrik Brundin, Van Andel Institute, Etats-Unis
  • Pr. Edward Campbell, Université Loyola, Etats-Unis
  • Dr. Francesca Cicchetti, Université Laval, Québec, Canada
  • Dr. Laurent Devel, CEA, Saclay, France
  • Pr. Kelly Del Tredici, Université de Ulm, Allemagne
  • Dr. Victor Dieriks, Université de Auckland, Nouvelle-Zélande
  • Pr. Omar El Agnaf, Université Hamad Bin Khalifa, Qatar
  • Pr. Ron Kopito, Université de Stanford, Etats-Unis
  • Pr. Harm Kampinga, Université de Groningen, Pays-Bas
  • Pr. Jeffrey Kordower, Université Rush, Chicago, Etats-Unis
  • Pr. Michael Heneka, Université de Bonn, Allemagne
  • Pr. Beat Meier, ETH, Zürich, Suisse
  • Dr. Carmen Nussbaum, Pr Bernd Bukau, Université de Heidelberg, Allemagne
  • Dr. Laurent Roybon et Pr Jia Yi Li, Université de Lund, Suède
  • Pr. Henning Stahlberg, Université de Bale, Suisse
  • Dr. Frederic Taran, CEA, Saclay, France
  • Dr. George Tofaris, Université d'Oxford, Royaume-Uni
  • Dr. Antoine Triller, ENS, Paris, France


Publications scientifiques

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Sélection de publications récentes :


Atomic Force Microscopy Imaging and Nanomechanical Properties of Six Tau Isoform Assemblies. Makky A, Bousset L, Madiona K, Melki R. Biophys J. 2020 Nov 18:S0006-3495(20)30893-6. 

The structural differences between patient-derived α-synuclein strains dictate characteristics of Parkinson's disease, multiple system atrophy and dementia with Lewy bodies. Van der Perren A, Gelders G, Fenyi A, Bousset L, Brito F, Peelaerts W, Van den Haute C, Gentleman S, Melki R, Baekelandt V. Acta Neuropathol. 2020 Jun;139(6):977-1000. 

Differential Membrane Binding and Seeding of Distinct α-Synuclein Fibrillar Polymorphs. Shrivastava AN, Bousset L, Renner M, Redeker V, Savistchenko J, Triller A, Melki R. Biophys J. 2020 Mar 24;118(6):1301-1320.

α-Synuclein conformational strains spread, seed and target neuronal cells differentially after injection into the olfactory bulb. Rey NL, Bousset L, George S, Madaj Z, Meyerdirk L, Schulz E, Steiner JA, Melki R, Brundin P.Acta Neuropathol Commun. 2019 Dec 30;7(1):221. 

Two new polymorphic structures of human full-length alpha-synuclein fibrils solved by cryo-electron microscopy. Guerrero-Ferreira R, Taylor NM, Arteni AA, Kumari P, Mona D, Ringler P, Britschgi M, Lauer ME, Makky A, Verasdonck J, Riek R, Melki R, Meier BH, Böckmann A, Bousset L, Stahlberg H.Elife. 2019.


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Retrouvez les dernières actualités de l'équipe sur le site de l'Institut

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Anciens membres de l'équipe

  • Maya Bendifallah (Doctorante)
  • Laurent Brasseur (Doctorant)
  • Jonathan Bonnefoy (Doctorant)
  • Chafika Boudiaf (Doctorante)
  • Luc Bousset (CRCN, CNRS) 
  • Clémence Brewee (AI CDD)
  • Emilie Caroux (Doctorante) 
  • Audrey Coens (AI CDD) 
  • Cyril Dian (Chercheur invité)
  • Nicolas Fay (Doctorant)
  • Caroline Héricourt (AI CDD)
  • Mehdi Kabani (CRCN CNRS)
  • Joanna Krzewska (Post-Doctorante)
  • Pauline Lagouge-Rousset (AI CDD)
  • Céline Martineau (Doctorante)
  • Elodie Monsellier (CRCN CNRS)
  • Yannick Sourigues (AI CDD)
  • Samantha Pemberton (Doctorante)
  • Claire Perruchini (Post-Doctorante)
  • Laura Pieri (Post-Doctorante)
  • Gemma Ruiz-Arlandis (Doctorante)
  • Jimmy Savistchenko (Doctorant et Post-Doctorant)
  • Amulya Shrivastava (Post-Doctorant)
  • Stéphane Tchankouo (Post-Doctorant)
  • Kai Wang (Doctorant)