L'équipe TOP
L’équipe Repliement anormal et agrégation des protéines dans les maladies neurodégénératives compte huit membres et occupe une position incontournable dans un réseau de collaborations nationales et internationales structuré autour et à travers plusieurs contrats Européens.
L’équipe est focalisée sur la relation structure-pathologie dans différentes maladies neurodégénératives incurables à ce jour.
- Tracy BELLANDE (T, CNRS)
- Annabelle BONINO (Doctorante CEA, 2020-2023)
- Milena GIROMINI (Doctorante CEA, 2022-2025)
- Ronald MELKI (DR1, CNRS)
- Bradel NGONZA-NITO (AI, 2022-2024)
- Gaëtan OSSARD (Doctorant CEA, 2022-2025)
- Virginie REDEKER (CRHC, INSERM)
- Nolwen REY (CRCN, CNRS)
Axes de rechercheREC
Les maladies neurodégénératives d’Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington sont caractérisées par l’accumulation de protéines sous une forme agrégée dans le système nerveux.
Ces protéinopathies résultent d’un repliement anormal et de l’agrégation de protéines distinctes. Ces protéines agrégées, sont capables de se propager et se multiplier dans le cerveau, entrainant une dégénérescence progressive et irréversible des cellules neuronales.
Nous avons démontré que chacune des protéines impliquées dans les maladies neurodégénératives listées ci-dessus forme des agrégats qui diffèrent par leurs structures, appelés «polymorphes». Ces polymorphes sont capables de cibler différentiellement des populations neuronales distinctes et d’y induire l’agrégation des protéines ‘saines’ en maintenant leurs caractéristiques physiques et pathologiques. Ces polymorphes constituent donc des souches qui, de par leurs caractéristiques distinctes, pourraient contribuer à l’hétérogénéité clinique observée dans différentes maladies neurodégénératives dues à l’agrégation d’une même protéine.
Nos travaux visent à :
- Disséquer les évènements moléculaires conduisant à l’agrégation de protéines et à la propagation des souches de protéines pathologiques de cellules en cellules
- Caractériser la structure des différentes souches produites in vitro et dérivés de patients et à élucider leurs propriétés pathologiques
- Développer des approches pour contrer l’agrégation et la propagation de ses souches
Méthodes et expertisesEXP
Vidéos explicatives
Financements en cours
- Agence Nationale de la Recherche : Development of synuclein model in Macaque, SUMMA
- Agence Nationale de la Recherche, ANR JC-JC : Untangling the selectivity of alpha-synuclein pathology transmission in synucleinopathies: role of intra and extracellular environments, SYNSELECT
- Fondation pour la Recherche Médicale : Nouveaux mécanismes physiopathologiques impliqués dans la maladie d'Alzheimer: vers de nouvelles approches thérapeutiques
- France Parkinson : Bases moléculaires de la propagation sélective des agrégats de l’alpha-synucléine dans le système nerveux central dans la maladie de Parkinson
- European Flag ERA-NET : Translational platform for MSA : Elucidation of disease mechanisms and drug discovery TrapMEDD
- European ERA-Per-Medd : Prodromal determinants for phenoconversion of idiopathic RBD to alpha-synucleinopathies (PD, DLB, MSA) DEEPEN-iRBD
- Fondation de France : Selective interactors of alpha-synuclein fibrils derived from Parkinson patients: Identification and functional assessment using human iPS-derived neurons
- European Commission, Innovative Medicines Initiative : Identification of druggable targets modulating misfolded proteins in Alzheimer ’s and Parkinson’s diseases, IMPRIND www.imprind.org
- European Commission, Innovative Medicines Initiative : A quantitative approach towards the characterisation of mitochondrial dysfunction in Parkinson’s Disease, PD-MitoQUANT www.pdmitoquant.eu
- Mutuelles AXA - Mécénat Santé : Les partenaires des dépôts de protéines tau pathogéniques dans la maladie d’Alzheimer : identification, fonction et nouvelles pistes diagnostiques et thérapeutiques (pour en savoir plus sur la branche Mécénat Santé d'Axa)
Prix scientifiques
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Coups d'Elan pour la Recherche Française 2011, Prix de la fondation Bettencourt Schueller, Ronald Melki
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Grand prix scientifique 2016 de la Fondation Simone et Cino Del Duca – Institut de France, Ronald Melki
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JiePie AWARD 2019, prix pour la recherche sur l’atrophie multisystématisée, Ronald Melki
Principales collaborations externes activesCOLL
- Pr. Adriano Aguzzi, Université de Zurich, Suisse
- Pr. Veerle Baekelandt, Université de Louvain, Belgique
- Pr. Aaron Gitler et Pr Jin Hyung Lee, Université de Stanford, Etats-Unis
- Pr Bernd Bukau, Université de Heidelberg, Allemagne
- Pr. Edward Campbell, Université Loyola, Etats-Unis
- Dr. Francesca Cicchetti, Université Laval, Québec, Canada
- Dr. Yaroslau Compta, CLINIC, Barcelone, Espagne
- Dr. Laurent Devel, CEA, Saclay, France
- Pr. Kelly Del Tredici et Heiko Braak, Université de Ulm, Allemagne
- Dr. Victor Dieriks, Université de Auckland, Nouvelle-Zélande
- Pr. Omar El Agnaf, Université Hamad Bin Khalifa, Qatar
- Dr. Zoher Gueroui, ENS, Paris, France
- Pr. Ron Kopito, Université de Stanford, Etats-Unis
- Pr Rejko Krüger, Université du Luxembourg, Luxembourg
- Pr. Harm Kampinga, Université de Groningen, Pays-Bas
- Dr Brian Killinger, Université Rush, Chicago, Etats-Unis
- Dr. Janine Kirstein, Université de Breme, Allemagne
- Pr. Jeffrey Kordower, Université de l’Arizona, Tempe, Etats-Unis
- Pr. Michael Heneka, Université du Luxembourg, Luxembourg
- Pr. Hilal Lashuel, EPFL Lausanne, Suisse
- Dr. Carmen Nussbaum, Université de Munich, Allemagne
- Pr. Paola Picotti, ETH Zürich, Suisse
- Pr. Jochen Prehn, RCSI, Dublin, Irlande
- Pr. Henning Stahlberg, EPFL Lausanne, Suisse
- Dr. Frederic Taran, CEA, Saclay, France
- Dr. George Tofaris, Université d’Oxford, Royaume-Uni
- Dr. François Treussart, Ecole Normale Supérieure Paris Saclay, Saclay, France
- Dr. Antoine Triller et Dr. Terence Strick, ENS, Paris, France
- Dr. Miquel Vila, VHIR, Barcelone, Espagne
- Pr. Leonidas Stefanis et Kostas Vekrellis, Université d’Athènes, Grèce
- Pr. Mauno Vihinen, Université de Lund, Suède
- Dr. Friederike Zunke, Université d’Erlangen, Allemagne
Publications scientifiquesPUB
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Sélection de publications :
Host oligodendrogliopathy and ɑ-synuclein strains dictate disease severity in multiple system atrophy. Torre-Muruzabal T, Van der Perren A, Coens A, Gelders G, Barber Janer A, Camacho-Garcia S, Klingstedt T, Nilsson P, Stefanova N, Melki R, Baekelandt V, Peelaerts W. Brain 2023 Jan 5;146(1):237-251.
The differential solvent exposure of N-terminal residues provides « fingerprints » of alpha-synuclein fibrillar polymorphs. Landureau M, Redeker V, Bellande T, Eyquem S, Melki R. J Biol Chem. 2021, 296:100737
[Lien Pubmed ]
Phenotypic manifestation of α-synuclein strains derived from Parkinson’s disease and multiple system atrophy in human dopaminergic neurons. Tanudjojo B, Shaikh SS, Fenyi A, Bousset L, Agarwal D, Marsh J, Zois C, Heman-Ackah S, Fischer R, Sims D, Melki R, Tofaris GK. Nat Commun. 2021, 12:3817.
[Lien Pubmed ]
The structural differences between patient-derived α-synuclein strains dictate characteristics of Parkinson's disease, multiple system atrophy and dementia with Lewy bodies. Van der Perren A, Gelders G, Fenyi A, Bousset L, Brito F, Peelaerts W, Van den Haute C, Gentleman S, Melki R, Baekelandt V. Acta Neuropathol. 2020 Jun;139(6):977-1000.
[Lien Pubmed ]
α-Synuclein conformational strains spread, seed and target neuronal cells differentially after injection into the olfactory bulb. Rey NL, Bousset L, George S, Madaj Z, Meyerdirk L, Schulz E, Steiner JA, Melki R, Brundin P.Acta Neuropathol Commun. 2019 Dec 30;7(1):221.
[Lien Pubmed]
Clustering of Tau fibrils impairs the synaptic composition of α3-NA+/K+- ATPase and AMPA receptors. Shrivastava AN, Redeker V, Pieri L, Bousset L, Renner M, Madiona K, Mailhes-Hamon C, Coens A, Buée L, Hantraye P, Triller A, Melki R. EMBO J. 2019, 38:e99871.
[Lien Pubmed ]
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ALUMNI
Chercheurs & chercheurs invités
Luc Bousset
Cyril Dian
Mehdi Kabani
Elodie Monsellier
Post-doctorants
Gonzalo de Arriba Zera
Alexis Fenyi Medeva Ghee Joanna Krzewska Elodie Monsellier Alain Perret Laura Pieri Sandra Pucciarelli Jimmy Savistchenko Amulya Shrivastava Stéphane Tchankouo
| Doctorants
Maya Bendifallah
Luc Bousset Laurent Brasseur Jonathan Bonnefoy Chafika Boudiaf Emilie Caroux Nicolas Fay Alexis Fenyi Maud Landureau Céline Martineau Samantha Pemberton Jimmy Savistchenko Carine Thual Kai Wang
| Assistants ingénieurs
Audrey Coens
Ania Alik Gérard Batelier Clémence Brewee Steven Dubois Fatima El Khadali Alison Gervais Caroline Héricourt Pauline Lagouge-Rousset Karine Madiona Yannick Sourigues Delphine Thibaut
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