Les campagnes de vaccination déployées depuis le début de la pandémie de Covid-19 ont permis de développer une certaine immunité face au virus SARS-CoV-2. Néanmoins les vaccins peuvent être moins efficaces au cours du temps et leurs effets s'estomper plus rapidement face à l'arrivée de nouveaux variants. Il est donc important de continuer à développer de nouvelles thérapies pour compléter l'arsenal actuel afin de protéger les populations les plus vulnérables.
En 2021, une équipe d'IDMIT en collaboration avec l'institut QIMR Berghofer (Australie) ont publié dans la revue Cell Discovery une étude mettant en évidence un nouveau mode d'entrée du virus SARS-CoV-2 dans la cellule en détournant le récepteur ACE2 (protéine membranaire de surface servant de 'site d'amarrage' pour le virus via la reconnaissance de la protéine Spike) par attraction dans le noyau, déclenchant en conséquence un mécanisme essentiel pour sa réplication.
Dans la continuité de ces travaux, les chercheurs ont publié une nouvelle étude collaborative dans Nature Communications montrant que le peptide inhibiteur (NACE2i), conçu par les collaborateurs Australiens, agit sur ce mode d'entrée et cible le récepteur ACE2 détourné dans le noyau (ACE2n).
Dans un modèle hamster infecté par le SARS-CoV-2 et traité avec le peptide NACE2i, ils ont montré que ce peptide (i) inhibe la réplication du virus SARS-CoV-2, (ii) prévient l'inflammation dans les poumons induite par les macrophages, et (iii) augmente l'infiltration des cellules NK (Natural Killer) dans les bronchioles.
Les chercheurs ont utilisé des coupes de poumons pour une analyse transcriptomique spatiale (combinant profilage à haut débit de l'expression des gènes, des cellules et des cascades de signalisation ) pour mettre en évidence une signature transcriptionnelle spécifique associée à l'infection par le SARS-CoV-2 et au traitement de l'inflammation par NACE2i. Le peptide induit une augmentation du recrutement d'une forme méthylée du récepteur ACE2 au niveau des cellules de l'épithélium des bronchioles des hamsters infectés. Une augmentation d'une forme méthylée de l'histone H3 (H3K27ac) a également été identifiée. Le peptide NACE2i agirait donc en reprogrammant sur le plan épigénétique le récepteur ACE2 détourné dans le noyau (ACE2n), désarmant ainsi le virus SARS-Cov-2 et l'empêchant de se répliquer dans la cellule. Le récepteur ACE2 reprogrammé est renvoyé à la surface de la cellule où il agit comme un verrou empêchant ainsi le virus de pénétrer dans la cellule.
Ces deux modifications épigénétiques ont également été retrouvées dans les monocytes de patients infectés en rétablissement et chez les patients vaccinés, parallèlement à une diminution de l'expression de la protéine Spike du virus SARS-CoV-2. L'ensemble de ces modifications observées traduit la mise en place d'une empreinte épigénétique associée à une réduction du réservoir viral latent dans les monocytes/macrophages et une protection immunitaire accrue contre le SARS-CoV-2.
Représentation schématique de la reprogrammation épigénétique
La forme nucléaire du récepteur ACE2 représente une cible thérapeutique d'intérêt pour la Covid-19 et plus particulièrement les formes de « Covid-long » pour lesquelles à ce jour aucun traitement n'existe. Les résultats prometteurs obtenus sur les modèles précliniques positionnent le peptide NACE2i comme un adjuvant d'intérêt pour renforcer l'efficacité des vaccins existants contre le SARS-CoV-2, offrant ainsi une protection durable contre le virus et ses variants.