La signature interféron, une caractéristique des maladies auto-immunes
La maladie de Sjögren est une maladie auto-immune systémique qui touche principalement les glandes salivaires et lacrymales. Elle se caractérise notamment par une activation chronique des interférons de type I (IFN-I), des cytokines normalement produites en réponse aux infections virales.
Cette signature interféron constitue également une caractéristique d'autres maladies auto-immunes, comme le lupus érythémateux systémique. Pourtant, les mécanismes responsables de son maintien en l'absence d'infection restent encore imparfaitement compris.
Les chercheurs se sont intéressés aux cellules épithéliales des glandes salivaires, qui participent activement à la réponse inflammatoire dans la maladie de Sjögren. Ils ont étudié le rôle de la régulation épitranscriptomique, et plus particulièrement de la méthylation m6A des ARN, dans le contrôle de leur activation immunitaire.
METTL3 et REXO2 : une voie de surveillance des ARN mitochondriaux
Les travaux mettent en évidence un mécanisme impliquant deux enzymes : METTL3, une méthyltransférase responsable de l'ajout de modifications m6A sur les ARN, et REXO2, une exonucléase mitochondriale participant à leur dégradation.
Les chercheurs montrent que METTL3 favorise la stabilité de l'ARN messager codant REXO2 grâce à sa méthylation m6A. L'inhibition de METTL3 entraîne ainsi une diminution de l'expression de REXO2, perturbant la dégradation des ARN mitochondriaux.
Cette altération provoque l'accumulation d'ARN mitochondriaux double brin (mt-dsRNA), dont certains se retrouvent dans le cytoplasme. Leur structure, similaire à celle de certains ARN viraux, permet leur reconnaissance par les systèmes de détection de l'immunité innée, déclenchant une réponse interféron et la production de médiateurs inflammatoires.
Des expériences qui établissent le lien avec l'inflammation
Pour caractériser ce mécanisme, les chercheurs ont inhibé l'activité de METTL3 dans des cultures primaires de cellules épithéliales salivaires humaines. Ils ont observé une accumulation d'ARN double brin, associée à une augmentation de l'expression de gènes stimulés par les interférons et de médiateurs inflammatoires, notamment CXCL10 et CXCL11.
Afin de vérifier l'origine mitochondriale des ARN responsables de cette activation, ils ont utilisé un inhibiteur de la transcription mitochondriale. Cette intervention réduit l'accumulation des ARN double brin ainsi que l'activation de la réponse interféron, confirmant le rôle déterminant des ARN produits par les mitochondries.
Les chercheurs ont également montré qu'une diminution expérimentale de REXO2 suffit à reproduire une partie de ces effets : accumulation d'ARN double brin et amplification des réponses inflammatoires. Ces résultats identifient REXO2 comme un régulateur essentiel de la surveillance des ARN mitochondriaux et de la prévention d'une activation immunitaire inappropriée.
Un mécanisme confirmé dans la maladie de Sjögren
La pertinence de cette voie a ensuite été étudiée à partir de données transcriptomiques et de biopsies de glandes salivaires de patients atteints de la maladie de Sjögren.
Les analyses montrent une diminution de l'expression de REXO2 dans les cellules épithéliales, associée à une augmentation de la signature interféron. Cette diminution est également observée dans les cellules épithéliales d'un modèle murin développant spontanément des manifestations de la maladie.
Enfin, les chercheurs montrent que l'apport de donneurs de méthyle peut restaurer l'expression de REXO2 et atténuer l'activation des voies interféron dans les modèles cellulaires étudiés. Ce résultat suggère qu'une intervention sur la régulation épitranscriptomique pourrait contribuer à limiter les réponses inflammatoires anormales.
De nouvelles perspectives thérapeutiques
Cette étude met en évidence un lien entre épitranscriptomique, homéostasie mitochondriale et immunité innée. Elle montre qu'une altération de la dégradation des ARN mitochondriaux peut suffire à déclencher une réponse antivirale inappropriée et contribuer à l'inflammation chronique.
En identifiant l'axe METTL3–REXO2 comme un mécanisme de régulation de cette réponse, les travaux ouvrent de nouvelles perspectives pour développer des approches thérapeutiques ciblant les mécanismes précoces de l'inflammation, plutôt que ses seules conséquences. Ces pistes devront néanmoins être validées par de nouvelles études avant d'envisager une application clinique.
Contact : Rami Bechara