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Maladie de Huntington : le rôle bénéfique des astrocytes réactifs


​Dans une nouvelle étude publiée dans Brain, une équipe de recherche du LMN (MIRCen / CEA-Jacob) révèle à l'aide de différents modèles murins de la maladie de Huntington, que la stimulation de la formation d'astrocytes réactifs favorise l'élimination de la protéine huntingtine mutée en réduisant la quantité et la taille des amas. Une coopération bénéfique astrocytes-neurones rendue possible grâce au ciblage de la voie de signalisation JAK2/STAT-3. 

Publié le 28 mars 2022

La maladie de Huntington est une maladie héréditaire rare qui se traduit par une dégénérescence des neurones provoquant d'importants troubles moteurs, cognitifs et psychiatriques. Il n'existe à ce jour aucun traitement curatif de la maladie. 

Cette maladie est causée par la mutation du gène codant pour la protéine huntingtine (HTT). Mutée, cette protéine n'est plus en mesure d'assurer ses fonctions : elle devient même toxique pour les neurones, déclenchant un mécanisme de défense du cerveau. Les astrocytes, cellules de soutien des neurones, changent alors de comportement : ils deviennent « réactifs ».

Traditionnellement, les astrocytes réactifs sont considérés comme délétères pour le cerveau car ils aggravaient les symptômes d'autres maladies cérébrales comme la maladie d'Alzheimer.

Mais dans une récente étude parue dans le journal Brain, une équipe de recherche du Laboratoire des Maladies Neurodégénératives (MIRCen) en collaboration avec le CNRGH, et GenoSplice technology, révèle à l'aide de différents modèles murins de la maladie, que la stimulation de la formation d'astrocytes réactifs favorise l'élimination de la protéine huntingtine mutée en réduisant la quantité et la taille des amas.

Grâce à l'utilisation de vecteurs viraux permettant de moduler spécifiquement l'état réactif des astrocytes via le ciblage de la voie de signalisation JAK2-STAT3 dans différents modèles murins de la maladie de Huntington, les chercheurs ont montré que les astrocytes réactifs aident les neurones à éliminer la protéine huntingtine mutée.

Cette élimination s'accompagne d'une amélioration de certaines caractéristiques moléculaires et fonctionnelles de la pathologie retrouvées dans les modèles murins, y compris des paramètres mesurables par imagerie cérébrale non-invasive.

Cette étude révèle que les astrocytes rendus réactifs par la voie JAK2-STAT3 coopèrent avec les neurones pour les aider à se débarrasser de la protéine huntingtine toxique via deux mécanismes complémentaires :

  • les astrocytes réactifs ont une capacité de dégradation accrue des protéines via le protéasome (complexe enzymatique multiprotéique dont la fonction principale est dégrader les protéines mal repliées, ou dénaturées) et les lysosomes et peuvent dégrader plus efficacement la huntingtine mutée ;
  • les astrocytes réactifs libèrent des exosomes qui contiennent des protéines chaperonnes (DNAJB1/Hsp40) qui, une fois récupérées par les neurones, peuvent les aider à éliminer la huntingtine mutée.

Ces résultats montrent que les astrocytes réactifs coopèrent de façon bénéfique avec les neurones face à la maladie de Huntington. Les chercheurs veulent maintenant identifier la meilleure façon de stimuler sélectivement ces astrocytes réactifs, ce qui pourrait ouvrir la voie à de possibles traitements.


 Cette actualité a fait l'objet d'une alerte presse CNRS.
Contact chercheur : Carole Escartin carole.escartin@cea.fr 

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