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Des empreintes digitales pour différencier les agrégats pathogéniques de l’alpha-synucléine



Dans une étude publiée dans Journal of Biological Chemistry, les chercheurs de MIRCen (CEA-Jacob) ont réalisé une cartographie des surfaces de différents agrégats pathogéniques d’alpha-synucléine  en combinant différentes techniques pour établir des « empreintes digitales » propres à chaque agrégat. Ces travaux ouvrent la voie au développement et à la conception de futurs outils innovants de diagnostic précoce ou thérapeutiques spécifiques des synucléinopathies.

Publié le 12 mai 2021

​L'agrégation de la protéine alpha-synucléine et la propagation de ces agrégats de neurone à neurone ont été montrées comme étant au cœur du processus physiopathologique de différentes maladies neurodégénératives, les synucléinopathies, telles que la maladie de Parkinson, les démences à corps de Lewy ou les atrophies multisystématisées. Bien que ces synucléinopathies aient en commun la présence de dépôts fibrillaires riches en alpha-synucléine, les phénotypes pathologiques sont différents.

L'hétérogénéité physiopathologique et clinique observée dans ces différentes synucléinopathies, pourrait être expliquée par l'existence de différentes « souches » d'agrégats d'alpha-synucléine. 

Dans l'objectif de poursuivre les travaux débutés(1,2,3) sur la caractérisation de ces souches, les chercheurs de l'équipe Repliement anormal et agrégation des protéines dans les maladies neurodégénératives (MIRCen) se sont intéressés plus spécifiquement à l'analyse et la caractérisation des surfaces de certaines d'entre elles.

Dans la dernière étude publiée dans Journal of Biological Chemistry, les chercheurs ont donc réalisé une cartographie des surfaces de différents agrégats pathogéniques d'alpha-synucléine générés in vitro en combinant différentes techniques pour établir des « empreintes digitales » propres à chaque agrégat.  Les approches techniques de cette étude reposent sur l'utilisation de protéases (protéolyse ménagée), la mesure de l'échange des atomes d'hydrogène à la surface des agrégats contre des atomes d'hydrogène lourds (deutérium), et l'identification des produits de ces réactions par spectrométrie de masse.

Cette cartographie réalisée à un haut niveau de résolution moléculaire permet de mieux comprendre les différences dans l'interaction d'agrégats distincts avec les composants protéiques et cellulaires environnants. Des similitudes et des différences structurelles notables ont été relevées entre les souches d'alpha-synucléine étudiées. L'extrémité protéique N-terminale de l'alpha-synucléine dans les agrégats permettrait de distinguer les propriétés fonctionnelles pathogéniques des différentes souches et de mieux comprendre leur tropisme4 pour les cellules neuronales. L'extrémité C-terminale ne permet pas de distinguer une souche d'une autre. Les caractéristiques des extrémités N- et C-terminales de l'alpha-synucléine dans les agrégats permettent de développer des ligands génériques ou spécifiques dans le cadre d'un objectif diagnostic ou thérapeutique.

Cette étude ouvre donc la voie au développement et à la conception de futurs outils innovants de diagnostic précoce ou thérapeutiques spécifiques des synucléinopathies.


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