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Signalisation astrocytaire dans les maladies neurodégénératives


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Equipe labellisée par la FRM

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​Responsable d'équipe  : Carole Escartin

E-MAIL : Carole Escartin




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Publié le 21 avril 2023
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Nous étudions les astrocytes, des partenaires essentiels pour les neurones dans le cerveau. En conditions pathologiques, comme dans les maladies neurodégénératives, les astrocytes changent au niveau morphologique, moléculaire et fonctionnel. Etant donné l'importance des astrocytes, tout changement de leur fonctionnement pourrait avoir des effets majeurs sur les neurones et en conséquence, sur des comportements variés (Ben Haim et al., 2015; Escartin et al., 2019, 2021). 
Nous développons des outils pour moduler et suivre les astrocytes in situ, dans le but de mieux comprendre le rôle de ces cellules complexes et leur impact sur les neurones et le comportement.

1. Des vecteurs viraux pour moduler les astrocytes  in vivo 
Nous avons montré que la voie de signalisation JAK2-STAT3 avait un rôle central dans le contrôle de l'état réactif des astrocytes au cours des maladies neurodégénératives (Ben Haim et al., 2015; Ceyzériat et al., 2016, 2018). Nous avons développé des vecteurs viraux qui ciblent cette voie dans les astrocytes afin de moduler leur état réactif in vivo. En combinaison avec d'autres outils moléculaires comme des rapporteurs ou des systèmes chémogénétiques, nous avons l'objectif de :

  • Comprendre le rôle des astrocytes réactifs dans certaines maladies cérébrales, en utilisant des approches de tri cellulaire par cytométrie, et des analyses transcriptomiques,  histologiques, fonctionnelles et comportementales (partie 2). 

  • Evaluer si les astrocytes réactifs peuvent être détectés par des techniques non-invasives d’imagerie cérébrale et servir de biomarqueurs pour les maladies neurodégénératives (partie 3).

  • Développer des stratégies thérapeutiques alternatives pour les maladies cérébrales, en ciblant des populations spécifiques d'astrocytes réactifs (partie 4).
 
Astrocytes réactifs surexprimant la GFAP (rouge) dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. Ils présentent une 
accumulation de STAT3 (en vert) dans leur noyau (marqué en bleu en DAPI). 
Image issue de Ben Haim et al., 2015.

 

2. Changements moléculaires et fonctionnels dans les astrocytes réactifs  in vivo 
Nos précédentes études sur les astrocytes réactifs induits par la cytokine CNTF ont montré que plusieurs fonctions astrocytaires sont modifiées (Escartin et al., 2006; 2007). Nous avons aussi montré que les astrocytes réactifs altèrent la transmission et la plasticité synaptique dans l'hippocampe de souris (Ceyzériat et al., 2018), ce qui pourrait impacter des comportements complexes comme l’anxiété ou la sociabilité. Récemment, nous avons montré que les astrocytes réactifs STAT3-dépendants favorisaient la protéostasie dans des modèles murins de la maladie de Huntington (Abjean et al., 2023). 
Nous explorons l'hétérogénéité moléculaire et fonctionnelle des astrocytes réactifs en fonction de leur signalisation. Nous développons aussi des analyses multi-omiques des astrocytes réactifs et avons développé une application «  biologist-friendly » pour la visualisation et l'analyse des données -omiques (Riquelme-Perez et al., 2022).


Diapo-2.tif
L'expression de SOCS3 par transfert de gène viral dans les astrocytes inhibe la voie JAK-STAT3 
et normalise le transcriptome astrocytaire dans un modèle murin de la MA (APP).
Anlayse RNAseq d'astrocytes isolés par cytométrie.
Ceyzériat et al., 2018. En collaboration avec le CNRGH, Evry.


3. Les astrocytes réactifs comme biomarqueurs de pathologies cérébrales
Comme les astrocytes réactifs apparaissent en conditions pathologiques, ils peuvent servir de biomarqueurs des maladies cérébrales. En collaboration avec les équipes d'imagerie de MIRCen, nous avons montré que les astrocytes réactifs sont détectés par la tomographie par émission de positons (TEP) avec des radiotraceurs spécifiques du TSPO, une protéine que l'on considérait jusque-là comme un marqueur des cellules microgliales (Lavisse et al., 2012).

 
La TEP permet de détecter les astrocytes réactifs in vivo (flèche en A), ce qui est confirmé par un marquage immunohistologique 
spécifique de ces cellules (flèche en B). Lavisse et al., 2012.

 

4. Les astrocytes réactifs comme cibles thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives
Nous évaluons comment les astrocytes réactifs impactent certaines altérations moléculaires, cellulaires, fonctionnelles et comportementales caractéristiques des maladies cérébrales. Nous observons que les astrocytes STAT –dépendant ont des effets globalement bénéfiques dans des modèles de la maladie de Huntington (Escartin et al., 2006; Abjean et al. 2023) tandis qu'ils ont des effets délétères dans la maladie d’Alzheimer (Ceyzériat et al., 2018; Guillemaud et al., 2020). Nous étudions également si les astrocytes contribuent à certains symptômes neuropsychiatriques observés dans les maladies neurodégénératives (Ben Haim & Escartin, 2022).


 L’activation de la voie JAK2-STAT3 dans les astrocytes striataux réduit le nombre d’agrégats de Huntingtine mutée (mHtt) par rapport au groupe contrôle. L’imagerie GluCEST qui permet d’établir des cartes d’abondance du glutamate, montre une meilleure préservation des taux de glutamate dans le striatum droit présentant des astrocytes activés par JAK2. Abjean et al., 2023.


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Financements et prix FP

  • Equipe FRM. 2023-2026. Collaboration avec G. Dallerac (NeuroPSI), N. Rouach (Collège de France), E. Bonnet (CNRGH), C. Baligand, M. Dhenain (MIRCen)
  • Fondation Alzheimer. 2023-2025. Coordonné par H. Hirbec (Institut de Génomique Fonctionnelle, Montpellier)
  • France Alzheimer. 2022-2025. Collaboration avec N. Rouach (Collège de France)
  • ANR PRC. 2022-2026. Coordonné par E. Nivet (Institut de NeuroPhysiopathologie, Marseille)
  • Fondation Vaincre Alzheimer. 2021-2022. Financement pilote pour Dr. L. Ben Haim  
  • Neuratris. 2021-2023. Collaboration avec S. Betuing (Sorbonne Université) 
  • ANR PRC. 2020-2024. Coordonné par S. Betuing (Sorbonne Université)
  • Prix Joël Ménard  2019
  • France Alzheimer. 2020-2022. Coordonné par M. Cohen-Salmon (Collège de France)
  • Fondation Maladies Rares GenOmics. 2019-2020. Collaboration avec E. Bonnet (CNRGH, Evry)
  • Neuratris. 2018-2021. Coordonné par F. Ortiz (Univ. Autónoma de Chile)  
  • Association Huntington France. 2018-2019
  • Médaille de Bronze  du CNRS 2017
  • ANR Tremplin-ERC. 2017-2018
  • Ligue Européenne Contre la Maladie d'Alzheimer (LECMA). 2016-2018
  • Fédération pour la Recherche sur le Cerveau (FRC). 2016-2018. Collaboration avec A. Panatier (Neurocentre Magendie, Bordeaux)
  • ANR Young Investigator grant. 2010-2014


Membres de l'équipe TEAM

  • Carole Escartin. Directrice de Recherche CNRS 
  • Lucile Ben Haim. Chercheuse CNRS. Depuis 2021
  • Maria Angeles Carrillo de Sauvage. Ingénieure CNRS. Depuis 2015
  • Miriam Riquelme Peréz. Doctorante. 2019-2023
  • Yiannis Poulot. Doctorant. 2021-2024
  • Tom Lakomy. Doctorant. 2022-2025
  • Karouna Bascarane. Doctorante.2022-2025
  • Vivien Letenneur. Ingénieur. 2022-2024

ANCIENS MEMBRES DE L'EQUIPE


Techniciens 
Fabien Aubry




Post-doctorants
Lucile Ben Haim
Ludmila Juricek
Maria Angeles Carrillo de Sauvage

Doctorants
Juliette Lopez-Hanotte
Océane Guillemaud
Laurene Abjean
Kelly Ceyzériat
Elena Saavedra-Lopez
Lucile Ben Haim

Mastères 
Anirudh Krishna
Mie Moller-Clausen
Andrea Dubet
Cameron Héry
Raul Pulgar Sepulveda
Thomas Saint-Georges
Marion Delahaye
Ana-Clara Bobadilla






Principales Collaborations COLL

  • Drs. S. Brohard & E. Bonnet, Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH), Evry
  • Pr. S. Betuing, Paris Sorbonne Université, Paris
  • Dr. Nivet, Institut de NeuroPhysiopathologie, Marseille
  • Dr. M. Cohen-Salmon, Collège de France, Paris.
  • Dr. H. Hirbec, Institut de Génomique Fonctionnelle, Montpellier
  • Dr. N. Rouach, Collège de France, Paris


Sélection de publications PUB

* contribution équivalente

Reactive astrocytes promote proteostasis in Huntington's disease through the JAK2-STAT3 pathway
Abjean L, Ben Haim L*, Riquelme-Perez M*, Gipchtein P, Derbois C, Palomares MA, Petit F, Hérard AS, Gaillard MC, Guillermier M, Gaudin-Guérif M, Aurégan G, Sagar N, Héry C, Dufour N, Robil N, Kabani M, Melki R, De la Grange P, Bemelmans AP, Bonvento G, Deleuze JF, Hantraye P, Flament J, Bonnet E, Brohard S, Olaso R, Brouillet E, Carrillo-de Sauvage MA, Escartin C. Brain, 2023, 146, 1:149-166


DEVEA: an interactive shiny application for Differential Expression analysis, data Visualization and Enrichment Analysis of transcriptomics data
Riquelme-Perez M*, Perez-Sanz F*, Deleuze JF, Escartin C, Bonnet E, Brohard S.

Astrocytes and neuropsychiatric symptoms in neurodegenerative diseases: Exploring the missing links
Ben Haim L, Escartin C.
Curr Opin Neurobiol. 2021. 72:63-71


Reactive astrocyte nomenclature, definitions, and future directions 
Escartin C*, Galea E*, […77 authors…], Sofroniew MV*, Verkhratsky A*  
Nat Neurosci. 2021. 24 : 312-25

Complex roles for reactive astrocytes in the triple transgenic mouse model of Alzheimer disease 
Guillemaud O.*, Ceyzériat K.*, Saint-Georges T., Cambon K., Petit F., Ben Haim L., . . . Escartin C.  
Neurobiology of Aging. 2020. 90:135-46.


Questions and (some) answers on reactive astrocytes
Escartin C, Guillemaud O, Carrillo-de Sauvage M.
Glia. 2019. 67(12):2221-47.

Modulation of astrocyte reactivity improves functional deficits in mouse models of Alzheimer's disease
Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O, Palomares MA, Abjean L, Petit F, Gipchtein P, Gaillard MC, Guillermier M, Bernier S, Gaudin M, Aurégan G, Joséphine C, Dechamps N, Veran J, Langlais V, Cambon K, Bémelmans A, Baijer J, Bonvento G, Dhenain M, Deleuze JF, Oliet SHR, Brouillet E, Hantraye P, Carrillo de Sauvage MA, Olaso R, Panatier A, Escartin C. 

Acta Neuropathologica Communications. 2018. 6(1):104

The JAK/STAT3 pathway is a common inducer of astrocyte reactivity in Alzheimer's and Huntington's disease
Ben Haim L, Ceyzériat K, Carrillo-de Sauvage M-A, Aubry F, Auregan G, Guillermier M, Ruiz M, Petit F, Houitte D, Faivre E, Vandesquille M, Aron-Badin R, Dhenain M, Déglon N, Hantraye P, Brouillet E, Bonvento G, Escartin C.
J Neurosci. 2015. 35(6):2817-29.

Connexin 30 sets synaptic strength by controlling astroglial synapse invasion
Pannasch U, Freche D, Dallérac G, Ghézali G, Escartin C, Ezan P, Cohen-Salmon M, Benchenane K, Abudara V, Dufour A, Lübke JH, Déglon N, Knott G, Holcman D, Rouach N.
Nat Neurosci. 2014. 17(4):549-58.

Reactive astrocytes overexpress TSPO and are detected by TSPOPET imaging
Lavisse S, Guillermier M, Hérard AS, Petit F, Delahaye M, Van Camp N, Ben Haim L, Lebon V, Remy P, Dollé F, Delzescaux T, Bonvento G, Hantraye P, Escartin C.
J. Neurosci. 2012. 32(32):10809-1


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