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Astrocytes réactifs

Reactive astrocytes in neurodegenerative diseases

​​​Responsable : Carole Escartin 

Publié le 1 septembre 2021

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  Carole Escartin


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Les astrocytes réactifs

Nous étudions les astrocytes, des cellules gliales qui remplissent de nombreux rôles clés pour le bon fonctionnement des neurones dans le cerveau. En conditions pathologiques, comme dans les maladies neurodégénératives, les astrocytes deviennent réactifs. Cette réponse se caractérise par des changements morphologiques, mais ses conséquences fonctionnelles sont mal connues (Ben Haim et al.,  2015; Escartin et al.,  2019, 2021). Etant donné l'importance des astrocytes dans l'homéostasie cérébrale, tout changement de leur fonctionnement pourrait avoir des effets majeurs sur les neurones et leur survie. 
Nous développons des outils moléculaires pour moduler et suivre les astrocytes réactifs in situ, dans le but de mieux comprendre les rôles de ces cellules complexes.


1. Des vecteurs viraux pour moduler les astrocytes réactifs in vivo 
Nous avons montré que la voie de signalisation JAK2-STAT3 avait un rôle central dans le contrôle de l'état réactif des astrocytes au cours des maladies neurodégénératives (Ben Haim et al., 2015; Ceyzériat et al., 2016 and 2018). Nous avons développé des vecteurs viraux qui ciblent cette voie dans les astrocytes afin de moduler leur état réactif in vivo. En combinant cette approche avec d’autres outils moléculaires comme des rapporteurs ou des systèmes chémogénétiques, il est possible de:

  • Comprendre le rôle des astrocytes réactifs au cours des maladies cérébrales, en utilisant des approches de tri cellulaire par cytométrie, et des analyses transcriptomiques, électrophysiologiques, biochimiques et histologiques ainsi que des évaluations comportementales (partie 2).

  •  Evaluer si les astrocytes réactifs peuvent être détectés par des techniques non-invasives d’imagerie cérébrale et servir de biomarqueurs pour les maladies neurodégénératives  (partie 3).

  • Développer des stratégies thérapeutiques alternatives pour les maladies cérébrales, en ciblant des populations spécifiques d'astrocytes réactifs (partie 4).
 
Astrocytes réactifs surexprimant la GFAP (rouge) dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. Ils présentent une 
accumulation de STAT3 (en vert) dans leur noyau (marqué en bleu en DAPI). 
Image issue de Ben Haim et al., 2015.

 

2. Changements moléculaires et fonctionnels dans les astrocytes réactifs  in vivo 
Nos précédentes études sur les astrocytes réactifs induits par la cytokine CNTF ont montré que plusieurs fonctions astrocytaires sont modifiées  (Escartin et al., 2006; 2007; Seidel et al, 2015). Nous avons aussi montré que les astrocytes réactifs altèrent la transmission et la plasticité synaptique dans l'hippocampe (Ceyzériat et al., 2018).
Nous explorons également l'hétérogénéité moléculaire et fonctionnelle des astrocytes réactifs et développons des approches multi-omiques pour étudier les cellules gliales réactives dans des modèles de maladies neurodégénératives.
Diapo-2.tif
L'expression de SOCS3 par transfert de gène viral dans les astrocytes inhibe la voie JAK-STAT3 
et normalise le transcriptome astrocytaire dans un modèle murin de la MA (APP).
Anlayse RNAseq d'astrocytes isolés par cytométrie.
Ceyzériat et al., 2018. En collaboration avec le CNRGH, Evry.


3. Les astrocytes réactifs comme biomarqueurs de pathologies cérébrales
Comme les astrocytes réactifs apparaissent en conditions pathologiques, ils pourraient servir de biomarqueurs des maladies cérébrales. En collaboration avec les équipes d'imagerie de MIRCen, nous avons montré que les astrocytes réactifs sont détectés par la tomographie par émission de positons (TEP) avec des radiotraceurs spécifiques du TSPO, une protéine que l'on considérait jusque-là comme un marqueur des cellules microgliales (Lavisse et al., 2012).
 
La TEP permet de détecter les astrocytes réactifs in vivo (flèche en A), ce qui est confirmé par un marquage immunohistologique 
spécifique de ces cellules (flèche en B). Lavisse et al., 2012

 

4. Les astrocytes réactifs comme cibles thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives
Enfin, nous évaluons comment les astrocytes réactifs impactent les altérations moléculaires, cellulaires, fonctionnelles et comportementales caractéristiques des maladies cérébrales. Nous observons que les astrocytes ont un rôle plutôt bénéfique dans des modèles murins de la maladie de Huntington (Escartin et al., 2006; Ben Haim et al., 2015; Abjean et al. 2021) tandis qu'ils ont des effets délétères dans la MA (Ceyzériat et al., 2018; Guillemaud et al., 2020). Nous étudions également le rôle des astrocytes dans les symptômes neuropsychiatriques associés aux maladies neurodégénératives.

Diapo-2.jpgLa surexpression de SOCS3 dans les astrocytes d'un modèle murin de la MA (3xTg) inhibe les astrocytes réactifs  et restore la plasticité synaptique. Ceyzériat et al., 2018. En collaboration avec A. Panatier.

Financements et prix

  • ANR PRC. 2022-2026. Coordonné par E. Nivet (Institut de NeuroPhysiopathologie, Marseille)
  • Fondation Vaincre Alzheimer. 2021-2022. Financement pilote pour Dr. L. Ben Haim  
  • Neuratris. 2021-2023. Collab. Prof. S. Bétuing (Sorbonnes Université) 
  • ANR PRC. 2020-2024. Coordonné par S. Betuing (Sorbonnes Université)
  • Prix Joël Ménard  2019
  • France Alzheimer. 2020-2022. Coordonné par M. Cohen-Salmon (Collège de France)
  • Fondation Maladies Rares GenOmics. 2019-2020. Collaboration avec E. Bonnet (CNRGH, Evry)
  • Neuratris. 2018-2021. Coordonné par F. Ortiz (Univ. Autónoma de Chile)  
  • Association Huntington France. 2018-2019
  • Médaille de Bronze  du CNRS 2017
  • ANR Tremplin-ERC. 2017-2018
  • Ligue Européenne Contre la Maladie d'Alzheimer (LECMA). 2016-2018
  • Fédération pour la Recherche sur le Cerveau (FRC). 2016-2018. Collaboration avec A. Panatier (Neurocentre Magendie, Bordeaux)
  • ANR Young Investigator grant. 2010-2014


Membres de l'équipe

  • Lucile Ben Haim. Chercheuse CNRS. Depuis 2021
  • Maria Angeles Carrillo de Sauvage: Ingénieur CNRS. Depuis 2015.
  • Miriam Riquelme Peréz. Doctorante, Financement Amont-Aval CEA. 2019-2022
  • Yiannis Poulot. Doctorant. Financement MESR. 2021-2024
  • Tom Lakomy, Etudiant de Master2, 2021-2022
  • Karouna Bascarane, Etudiante de Master2. 2021-2022
  • Cameron Héry. Etudiant de Master2. 2021-2022 (co-encadré avec l'équipe de RMN)

Anciens membres de l'équipe

  • Océane Guillemaud, PhD - Contrat doctoral Amont-Aval CEA. 2017-2020
  • Laurene Abjean, PhD, DIM Cerveau et Pensée, 2015-2019
  • Raul Pulgar Sepulveda. Exchange student de Univ Autonoma de Chile 2019
  • Ludmila Juricek. Post-doctorant ANR. 2017-2019
  • Kelly Ceyzériat. PhD - Contrat doctoral IRTELIS CEA. 2014-2017.
  • Elena Saavedra-Lopez. Stagiaire doctorante de l'Universitat Autonoma de Barcelone.
  • Lucile Ben Haim. Doctorante. Contrat doctoral Irtelis IRTELIS.du CEA 2011-2014.
  • Maria Angeles Carrillo de Sauvage. Post-doctorante. Contrat ANR 2011-2013.
  • Fabien Aubry. Technicien. Contrat ANR 2012-2013.
  • Ana-Clara Bobadilla. Master 1. 2009.

Principales Collaborations

  • Drs. S. Brohard & E. Bonnet, Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH), Evry
  • Pr. S. Bétuing, Paris Sorbonne Université, Paris
  • Dr. Nivet, Institut de NeuroPhysiopathologie, Marseille
  • Dr. M. Cohen-Salmon, Collège de France, Paris.
  • Dr. F. Ortiz, Universidad Autónoma de Chile, Santiago, Chili.
  • Dr. H. Hirbec, Institut de Génomique Fonctionnelle, Montpellier.
  • Dr. F. Gambino, Institut Interdisciplinaire de Neurosciences (IINS), Bordeaux.
  • Dr. N. Rouach, Collège de France, Paris.
  • Drs. A. Panatier & S. Oliet, Neurocentre Magendie, Bordeaux. 


Sélection de publications

The JAK2-STAT3 pathway controls a beneficial proteostasis response of reactive astrocytes in Huntington's disease
Abjean L, Ben Haim L*, Riquelme-Perez M*, Gipchtein P, Derbois C, Palomares MA, Petit F, Hérard AS, Gaillard MC, Guillermier M, Gaudin-Guérif M, Sagar N, Dufour N, Robil N, Kabani M, Melki R, De la Grange P, Bemelmans AP, Bonvento G, Deleuze JF, Hantraye P, Bonnet E, Brohard S, Olaso R, Brouillet E, Carrillo-de Sauvage MA, Escartin C.


Reactive astrocyte nomenclature, definitions, and future directions 
Escartin C*, Galea E*, […77 authors…], Sofroniew MV*, Verkhratsky A*  
Nat Neurosci. 2021. 24:312-25 
* co-corresponding authors.

Complex roles for reactive astrocytes in the triple transgenic mouse model of Alzheimer disease. 
Guillemaud O.*, Ceyzériat K.*, Saint-Georges T., Cambon K., Petit F., Ben Haim L., . . . Escartin C.  
Neurobiology of Aging. 2020. 90:135-46.
* co-first authors.

Questions and (some) answers on reactive astrocytes. 
Escartin C, Guillemaud O, Carrillo-de Sauvage M.
Glia. 2019. 67(12):2221-47.

Modulation of astrocyte reactivity improves functional deficits in mouse models of Alzheimer's disease.
Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O, Palomares MA, Abjean L, Petit F, Gipchtein P, Gaillard MC, Guillermier M, Bernier S, Gaudin M, Aurégan G, Joséphine C, Dechamps N, Veran J, Langlais V, Cambon K, Bémelmans A, Baijer J, Bonvento G, Dhenain M, Deleuze JF, Oliet SHR, Brouillet E, Hantraye P, Carrillo de Sauvage MA, Olaso R, Panatier A, Escartin C. 

Acta Neuropathologica Communications. 2018. 6(1):104

Elusive roles for reactive astrocytes in neurodegenerative diseases.
Ben Haim L, Carrillo-de Sauvage M-A, Ceyzériat K, Escartin C.
Front. Cell. Neurosci. 2015. 9: 278

The neuroprotective agent CNTF decreases neuronal metabolites in the rat striatum : an in vivo multimodal magnetic resonance imaging study.
Carrillo-de Sauvage M-A, Flament J, Bramoulle Y, Ben Haim L, Guillermier M, Berniard A, Auregan G, Houitte D, Brouillet E, Bonvento G, Hantraye P, Valette J, Escartin C.
J Cereb Blood Flow Metab. 2015. 35:917-21.

The JAK/STAT3 pathway is a common inducer of astrocyte reactivity in Alzheimer's and Huntington's disease.
Ben Haim L, Ceyzériat K, Carrillo-de Sauvage M-A, Aubry F, Auregan G, Guillermier M, Ruiz M, Petit F, Houitte D, Faivre E, Vandesquille M, Aron-Badin R, Dhenain M, Déglon N, Hantraye P, Brouillet E, Bonvento G, Escartin C.
J Neurosci. 2015. 35(6):2817-29.

Connexin 30 sets synaptic strength by controlling astroglial synapse invasion.
Pannasch U, Freche D, Dallérac G, Ghézali G, Escartin C, Ezan P, Cohen-Salmon M, Benchenane K, Abudara V, Dufour A, Lübke JH, Déglon N, Knott G, Holcman D, Rouach N.
Nat Neurosci. 2014. 17(4):549-58.

Reactive astrocytes overexpress TSPO and are detected by TSPOPET imaging.
Lavisse S, Guillermier M, Hérard AS, Petit F, Delahaye M, Van Camp N, Ben Haim L, Lebon V, Remy P, Dollé F, Delzescaux T, Bonvento G, Hantraye P, Escartin C.
J. Neurosci. 2012. 32(32):10809-1